4.问：如何确保非最终灭菌产品密封系统的完整性？如何进行容器-密封件完整性验证？

答：非最终灭菌产品轧盖前应视为处于未完全密封状态，小瓶压塞后应尽快完成轧盖。如轧盖前离开无菌操作区/间，应采取适当措施防止产品受到污染。以西林瓶灌装的产品为例，产品的密封性是由西林瓶和胶塞的匹配度来决定的。为了确保产品容器-密封件的完整性，企业应：

1)选择合适的西林瓶、胶塞及铝盖组成产品的密封系统。应该认识到，铝盖只是起到固定胶塞的作用，真正产品的密封性是由西林瓶和胶塞决定。在产品的密封系统确定以后，应进行定位器-密封件的完整性验证（参见药品生产验证指南- 2003 第三篇第四章附录一或 USP 通则推荐的其它适当方法）。西林瓶、胶塞、铝盖的规格或供应商变更时，应进行风险评估，应重新进行容器-密封系统的验证。

2)企业对购入的西林瓶和胶塞应按质量标准严格控制，尤其要对西林瓶和胶塞的尺寸和公差进行检测，以保证西林瓶和胶塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能确保产品的密封性。企业还有必要在日常生产中，对产品进行抽检，检查铝盖是否存在松动现象，避免出现影响密封完整性的不利因素。

5.问：无菌灌装小瓶离开无菌操作区至轧盖前，处理小瓶的环境条件有哪些要求？

答：本题不仅适用于冻干瓶，而且适用于所有无菌灌装瓶。须特别注意，为了避免产品在这个阶段被污染，不只是一个，而是有好几个因素都很重要，如瓶塞的组合设计、限定操作人员的进入、对操作人员良好的培训、手动干预及跟踪措施的完整程序，以及适当的环境条件。欧盟要求设置经过彻底验证的瓶塞错位或缺塞探测系统，我国规范附录对此无法规要求。在已压塞小瓶的铝盖完成轧盖之前，无菌灌装小瓶的密封系统尚没最终完成。小瓶的压盖可以采用经灭菌的盖以无菌操作形式完成（俗称 B+A），也可在无菌区之外以洁净的方式完成（俗称 C+A 及 D+A）。对于冻干产品而言，从灌装机到冻干机之间的产品转移，应当在 B 级背景的 A 级保护下（例如，层流车）完成，并在 A 级送风下，转移至轧盖机。对于液体产品和粉末而言，从无菌加工区域转移到轧盖机应有 A 级送风。所有产品的轧盖，都应当在 A 级送风下完成。当轧盖在无菌区内进行时，瓶盖的灭菌是强制性的，这是由无菌生产的通则要求所决定的。如果轧盖作为“洁净工艺”，即 C+A 及 D+A 来实施，液体产品和粉剂的连接无菌加工区域和轧盖机的传输带、全压塞冻干瓶从冻干机至轧盖机的运输，以及轧盖机本身，都需要 A 级送风。欧盟规定轧盖机所处洁净室的最低要求是 D 级。企业应说明选择适当洁净间的理由。我国目前也同意采用这一标准。

6.问：注射剂（最终灭菌或非最终灭菌）生产厂房设计或改造中，是否允许“一头多尾”或“多头多尾”或“多头一尾”的厂房设计？

答：应遵循质量风险管理的原则，具体问题具体分析，可从以下几方面加以考虑：

☆产品的均一性（如何划分批次或亚批）

☆产品的可追溯性（产品是否可追溯到具体的每一台生产设备）

☆异常情况处理（如设备发生故障）

☆生产工艺验证（包括培养基模拟灌装试验）的设计

☆无菌操作时各条生产线之间的相互干扰（如人员的干扰，需以无菌操作房间的气流流型试验作为证据之一）