新修订药品 GMP 实施解答（二十二）

1.问：冻干粉针剂轧盖外观不合格，是否可以将其药粉取出，在下批冻干产品的配料时一起溶解，然后再过滤、灌装、冻干，这种行为属于返工吗？是否被允许？

答：按照《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》给出的返工的定义，考虑到冻干产品的处方中都会加入部分辅料，此种操作行为一般情况下也不属于返工。冻干粉针剂扎盖外观不合格后，如将其药粉取出，在下批冻干产品的配料时一起溶解，然后再过滤、灌装、冻干，这种行为尽管使产品的无菌属性上得到了保证，但是，其余的质量属性，如产品的杂质（残留溶媒）、晶型等等是否受到影响，会直接关联到产品的稳定性能否得到保证，是否会影响到产品的有效期等问题。因此，一般情况下，这种行为不被推荐。但是如果企业对产品的了解足够深入，能够证明产品质量不会因此受到影响，企业也可以采取此种方式对轧盖外观不合格的药粉进行处理。

2.问：粉针分装，往往会遇到不同批号的无菌原料药，有些企业规定不同批号的无菌原料药不能做成同一批粉针制剂，我们规定两个不同批次的无菌原料药可以混合均匀后使用，分装成同一个粉针的制剂批次。这是否被允许？如果允许，有效期应如何制定？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》附录 1 无菌药品第六十条规定：粉针剂以一批无菌原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。因此，如果不是同一批无菌原料药是不能分装成同一批粉针制剂的。如果企业在使用之前，将两种无菌原料进行均匀混合，可以说混合成为了一批新的待分装无菌原料，此时，可以分装成一批粉针制剂。但是，企业还需要保证自己生产行为的法规符合性，例如混粉过程是否符合注册的批准工艺。至于有效期，企业应当根据产品的稳定性研究结果来制定，应当保证产品在有效期均能保证其满足注册批准的质量标准。有效期与生产日期紧密相关，《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第一百八十六条规定：除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。所以，企业应当综合考虑生产工艺、产品稳定性、甚至所用原料的情形，最终建立自己企业产品的生产日期如何确定的标准操作规程。

3.问：药品或物料标签上的贮存要求是“室温”，药典中定义的室温为 10~30℃。那么，物料在冬天贮存时，是否必须进行库房升温至 10℃以上？

答：药典中没有“室温”的定义，只有“常温”的定义。“常温，系指 10~30℃”。药品或物料标签上的贮存条件为“室温保存”时，可参照药典“常温”的要求进行贮存。冬天仓库温度低于 10℃时，是否需要采取升温措施，应主要从药品和物料的稳定性角度考虑。如果药品或物料很稳定，如大部分固体制剂和常规的物料，一般没有太大的风险，冬天储存时，无需将库房升温至 10℃以上。但是，某些药品或物料，例如某些液态或半固态的药品或物料（某些液体制剂或软膏剂等药品），低温可能会影响质量，则应相对慎重，需考虑是否会由于温度降低对药品或物料的性质造成影响。总之，企业应针对所生产药品或所使用的物料质量和温湿度的关系进行科学判断，根据企业药品和物料的特性制定合适的储存条件。

4.问：药品的生产工艺参数往往是一个范围，在工艺验证时，是否对规定工艺参数的上限和下限分别进行验证，还是对上、下限条件进行分析，以最差条件进行验证？

答：《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》第一百三十八条规定：企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。在工艺设计阶段，企业就应当对关键参数进行确认，特别是那些直接影响产品质量的工艺参数，应当建立了可接受范围或限度。因而，药品生产阶段的工艺验证不同于研发期间的工艺研究，不是对工艺参数进行优化，而是证明能连续、稳定地按工艺条件生产出合格的产品。“最差条件”这一概念，现在更多的出现在无菌相关验证过程中。进行无菌相关验证过程时，应当考虑影响无菌的因素的最差条件，在最差条件下进行验证，以证明无菌的措施或工艺是可行的。